METALLI TOSSICI
E
TERAPIA CHELANTE
(Dr. Franco
Verzella, Dr. Sante G. Zanella)
| Da una recente inchiesta dell’American Chemical Registry di
Washington risulta che attualmente vengono utilizzate dal mercato oltre 14 milioni di
sostanze chimiche diverse e che ogni settimana il loro numero aumenta di diecimila nuove
unità. La grande maggioranza di queste sostanze chimiche viene rilasciata
nell’ambiente, interferendo quindi necessariamente con il nostro ecosistema. Tra tutte le sostanze inquinanti i metalli pesanti sono i composti più
pericolosi e dannosi. In particolare, la ricerca tossicologica ha recentemente dimostrato
l' estrema pericolosità della esposizione cronica a bassi dosaggi.Infatti, i metalli
pesanti penetrano in maniera insidiosa nel nostro organismo attraverso cibi,
bevande, aria atmosferica, abiti e trasporti. La loro azione consiste nel bloccare
l'attività di numerosi complessi enzimaticii. E’ convinzione diffusa inoltre,
che i metalli pesanti giochino un ruolo causale o concausale in un numero di patologie
assai più vasto di quello attualmente accertato. I metalli pesanti più comuni
quotidianamente assunti dall’ambiente con aria, acqua e cibo sono il piombo, il
mercurio, l’arsenico, il cadmio, l’alluminio, il nickel e lo stagno.
L’assorbimento dei metalli pesanti a livello gastrointestinale varia a seconda delle
condizioni dell’ospite, della composizione (inorganica od organica) e dello stato di
valenza (elementare o ionico) del metallo. Il sangue è il principale mezzo di trasporto
dei metalli secondo cinetiche dipendenti da: diffusibilità, forma di legame, velocità di
biotrasformazione e disponibilità di ligandi intracellulari. Le principali vie di
escrezione dei metalli sono quella renale e quella gastrointestinale. In minima parte
l’eliminazione può avvenire per salivazione, traspirazione, esalazione,
allattamento, esfoliazione della pelle e perdita di unghie e capelli. Alcuni organi
(ossa, fegato e rene) sequestrano determinati metalli in concentrazione relativamente
elevate e per anni.
Alcuni metalli come il ferro, il rame e il selenio in bassissime
concentrazioni (tracce) sono necessari allo svolgersi delle normali funzioni metaboliche,
ma risultano essere tossici a dosaggi superiori. Altri metalli, invece, come il
piombo, il mercurio e l’alluminio, vengono definiti xenobiotici e in teoria
esercitano effetti tossici sull’organismo qualsiasi sia il livello di esposizione. Il
livello dei metalli nel sangue e nelle urine riflette la recente esposizione agli stessi e
la valutazione risulta generalmente di forte sottostima rispetto alla quantità dei
metalli effettivamente accumulata nei tessuti e negli organi. Il contenuto dei
metalli nei capelli è in rapporto alla quantità del metallo presente nel sangue al
momento in cui il capello veniva formandosi e non riflette l’accumulo a lungo termine
che si è verificato a livello degli organi; inoltre solo determinate forme del metallo si
accumulano nel capello, come avviene per il mercurio organico (pesce contaminato) , ma non
per quello inorganico (vapori dall’amalgama).
Il metodo più obiettivo e scientificamente valido per la
determinazione della tossicità da metallo pesante è rappresentato dal test di
chelazione, che consiste nel confronto tra i valori di metallo tossico presente nelle
urine prima e dopo la somministrazione di un agente chelante. La
chelazione è un meccanismo chimico utilizzato nel mondo vegetale e animale attraverso il
quale una molecola biologica incorpora all’interno della propria struttura un
minerale, usualmente uno ione metallico. Una volta chelato, il minerale perde le sue
proprietà fisiologiche o tossiche, in quanto viene sequestrato all’interno
della struttura dell’agente chelante e con esso viene eliminato.
Gli agenti chelanti attualmente impiegati comprendono:
 | Acido etilendiaminotetracetico (EDTA) |
| Dimercaptopropanolo (dimercaprolo) |
| Penicillamina |
| Deferoxamina mesilato (deferoxamina) |
| Acido dimercaptosuccinico (DMSA) |
| Trientina |
ACIDO ETILENDIAMINOTETRACETICO (EDTA)
L’EDTA è un aminoacido sintetico che, quando viene introdotto
endovena, chela i seguenti ioni con attività decrescente :
- Cromo ; ione ferrico ; mercurio ; rame ;
piombo ; zinco ; alluminio, ione ferroso ; manganese ; calcio e
magnesio.
L’azione chelante avviene quando un minerale accetta uno scambio di
almeno due elettroni con la molecola dell’EDTA. L’EDTA chela gli ioni calcio
presenti nel sangue e li elimina con le urine. La riduzione del valore del calcio ematico
induce una attivazione del paratormone con richiamo degli ioni calcio dalle ossa e dai
tessuti ectopici per compensare la riduzione del calcio ematico.
La chelazione del Ferro e del Rame avviene quando essi non fanno parte
di complessi enzimatici o di sistemi di trasporto, ma solo quando si trovano in forma
libera. Il meccanismo d’azione è dunque "selettivo e mirato".
Il rame viene chelato con avidità dall’EDTA. La sua quantità escreta è bassa
perché il rame libero e quindi chelabile è in concentrazioni assai ridotte e perchè la
maggior parte di questi pazienti è deficiente di rame .
La chelazione del ferro è altissima e continua anche dopo il termine
del trattamento chelante.
3 gr di EDTA estraggono 1,8 gr di Piombo.
L’EDTA non attraversa le membrane cellulari, le pareti endoteliali
e la barriera ematoencefalica, per cui, mentre riesce ad estrarre rapidamente il piombo
che si trova nel sangue, non è in grado di raggiungere quello depositato all’interno
delle cellule.L’azione dell’ EDTA nei confronti del piombo intracellulare è
solo indiretta e si riferisce a quella quantità di piombo che lentamente diffonde dalle
cellule verso il torrente sanguigno.
La quantità di piombo contenuto nel nostro corpo è 500 volte
superiore rispetto a quella presente 100 aa fa ! Negli USA vi sono ogni anno
2500 casi di intossicazione acuta e si ritiene che una elevata percentuale di
bambini presenti una intossicazione da piombo con problemi di accrescimento e
apprendimento.
Il piombo interagisce con il glutatione, la glutatione perossidasi e con il selenio
bloccando quindi uno dei meccanismi chiave della nostra difesa antiossidante.
Il piombo viene ingerito con l’acqua potabile (contaminata dalle condutture in
piombo), i cibi in scatola, le tinture, i gas e l' inquinamento atmosferico.
I sintomi da intossicazione da piombo comprendono : cefalea, depressione, insonnia,
affaticabilità, irritabilità, ansia, debolezza, algie muscolari, mancanza di appettito,
calo ponderale, ipertensione, ridotta funzionalità renale e surrenalica, infertilità
nell’uomo e aborti spontanei nella donna, gotta saturnina,anemia da deficienza di
ferro, pigmentazione blu nerastra alla base delle gengive.
Nei bambini la sintomatologia comprende : iperattività, pianto frequente ed
immotivato, comportamento pauroso, difficoltà di apprendimento, disturbi della parola,
ritardo mentale e convulsioni.
Sorgenti di piombo sono : atmosfera, gas di scarico delle auto, fonderie, acqua
potabile, verdura coltivata in prossimità di vie trafficate e/o in terreni contaminati,
frutta e succhi in barattolo, latte proveniente da animali allevati in pascoli
contaminati, carni (soprattutto fegato di animali contaminati), dentifrici, batterie di
auto, quotidiani, tabacco e cenere di sigaretta, tinture per capelli.
3 gr di EDTA estraggono 1,8 gr di Mercurio.
Il mercurio è un veleno mortale per tutti gli esseri viventi.Il pesce
lo accumula in grande quantità. L’avvelenamento avviene per assunzione con i cibi o
per inalazione dei vapori. Può anche essere assorbito attraverso la pelle.
La sintomatologia comprende : insonnia, nervosismo, perdita di memoria, ansia,
depressione, perdita di peso e di appetito, tremori, allucinazioni, parestesie alle labbra
ed ai piedi, debolezza muscolare, amaurosi, sordità, disturbi della parola e
coordinazione, ridotta funzionalità renale.
Il mercurio è presente in svariate sostanze quali : pasta per otturazione dei denti,
termometri e barometri, cereali trattati con funghicidi al mercurio, pesci e mammiferi
marini, cloruro di mercurio usato nei laboratori di istologia, talco, cosmetici,
coloranti, diuretici, supposte antiemorroidi, timerosal e mercurocromo, detergenti per
pavimenti, filtri dei condizionatori d’aria, conservanti per il legno, funghicidi,
lassativi, adesivi, pomate antipsoriasi e tatuaggi.
3 gr di EDTA estraggono 0,2 gr di Alluminio.
L’alluminio è il minerale più diffuso sulla superfice terrestre,
ma non svolge alcuna funzione utile per il corpo umano.
E’ stata dimostrata la costante associazione di accumuli di alluminio in patologie
caratterizzate da disturbi mentali quali: Alzheimer, Parkinson e Down.
L’assunzione giornaliera non dovrebbe superare i 20 mg mentre una compressa di
aspirina ne contiene 10 – 52 mg.
Le pioggie acide favoriscono l’assunzione di alluminio da parte
delle piante e dei vegetali. Negli animali iniettando sperimentalmente microscopiche
quantità di alluminio in prossimità dell’ippocampo, dove si fissa nei neuroni
piramidali, si ottiene un comportamento simile a quello della demenza umana.
L’accumulo nell’uomo avviene con grande lentezza probabilmente in misura di
pochi nanogrammi al di, per cui all’età di 60 aa la quantità di alluminio può
raggiungere quantità significative.
Nell’isola di Guam, il 12% della popolazione presenta la "sindrome di Lou
Gehrig" sclerosi laterale amiotrofica , che sembra essere correlata ai livelli
eccessivi di alluminio nell’acqua.
I disturbi comprendono: pneumoconiosi, sequestro di fosfati dal tratto gastrointestinale
con osteoporosi e rachitismo, reazioni cutanee, nefrite, epatopatie, coliti,
ipereattività nei bambini, Alzheimer.
Prodotti che contengono alluminio sono: vasi per la cottura di alimenti,
antiacidi, deodoranti, materiali di costruzione, utensili, cavi e materiali da isolamento,
materiale da imballaggio, lattine per bibite, acqua potabile, birra, cibi in scatola,
spray nasali, dentifrici, ceramica, amalgame per denti, filtri per sigarette, tabacco, gas
auto, pesticidi, addittivi, sale da tavola e condimenti, formaggi, medicamenti contenenti
caolino, suture, nicotinato di alluminio (ipocolesterinizzante).
3 gr di EDTA estraggono 1 gr di Cadmio.
Ogni sigaretta comporta l’assunzione di 1,4 mcg di cadmio ed un
pacchetto di sigarette aumenta i depositi del cadmio di 4 mcg, impegnando e sottraendo
capacità antiossidante a tutto l’organismo. Il cadmio può aumentare lo spessore
della membrana basale dei piccoli vasi e dei capillari riducendo la circolazione. Nelle
donne viene interessata anche la circolazione uterina con conseguente possibile
prematurità o deformità del feto.
La sintomatologia comprende: affaticabilità, ipertensione, anemia ferro-priva, enfisema
polmonare, Itai itai (osteoporosi in donne del 3° mondo con gravi deficit alimentari),
epatopatie, anosmie, colorazione giallastra dei denti, coliche renali, ipercalciuria,
sindrome del lattaio (linee di pseudofrattura alla scapola, femore ed ileo),
ipofosfatemia, artrite reumatoide, ridotta produzione di Vit D, insufficenza polmonare,
proteinuria, aminoaciduria, cancro prostatico.
Il cadmio è presente in: acqua potabile, farina di grano raffinata, cibi processati,
ostriche, rene, fegato, riso, fumo di sigaretta, tabacco, fertilizzanti, protesi dentarie,
ceramiche, coloranti, materiale elettrico, sostanze antiruggine, polivinile, funghicidi,
pesticidi, raffinerie, prodotti di scarto delle gomme, combusti di olio.
Meccanismo di azione:
L'EDTA chela:
| i metalli pesanti |
| ferro e rame |
| il calcio |
Riflessi terapeutici:
| marcato e persistente effetto antiossidante; |
| azione calcio - antagonista; |
| aumenta il potassio intracellulare; |
| riduce il colesterolo totale ed innalza l’HDL; |
| riduce l’aritmia; |
| riduce la richiesta di insulina; |
| riduce la pressione arteriosa; |
Indicazioni:
| A scopo diagnostico: avvelenamento cronico da metalli pesanti; |
| Avvelenamento acuto da metalli pesanti; |
| Avvelenamento cronico da metalli pesanti |
| Affezioni vascolari e metaboliche: angina, cardiopatie, ipertensione
arteriosa, diabete, obesità,affezioni arteriose periferiche, degenerazione maculare
senile, infarto miocardico, ictus |
| Collagenopatie |
| Tabagismo |
| Prevenzione dell’invecchiamento |
Controindicazioni:
| Nefropatie; |
| Epatopatie acute; |
| Gravidanza: è possibile un effetto teratogeno. |
Trattamento:
La fleboclisi si protrae per 3 – 4 ore, durante le quali vengono
monitorati pressione arteriosa e glicemia.
La successione delle flebo prevede un intervallo minimo di 7
giorni.Comunemente vengono proposti cicli di 10 fleboclisi, che nei casi gravi possono
raggiungere il numero di 30 - 50. A scopo di mantenimento viene indicata una fleboclisi
ogni 2 mesi.
Sono richiesti sistematicamente esami di laboratorio in rapporto
alle condizioni generali del paziente.
DIMERCAPTOPROPANOLO
(DIMERCAPROLO):
E’ indicato come agente chelante per
l’avvelenamento da arsenico, oro, mercurio e piombo.
Nelle intossicazioni da arsenico viene indicato quando
l’escrezione di arsenico è superiore a 200ug per litro. E’ efficace nelle
manifestazioni da avvelenamento acuto e cronico, sebbene la polineuropatia sia spesso
refrattaria al trattamento.
Il dimercaprolo trova indicazione nei pazienti affetti
da artrite reumatoide e trattati con sali di oro.
Nella intossicazione acuta da mercurio il trattamento
con dimercaprolo risulta massimamente efficace se iniziato 1-2 ore dopo l’ingestione
e non è più efficace dopo circa 6 ore dalla stessa.
Nell’ avvelenamento acuto e cronico da piombo il
dimercaprolo può essere somministrato in associazione con il calcio EDTA, perché opera
una più veloce rimozione del piombo dagli eritrociti, dal sistema nervoso centrale, dal
tessuto osseo, potenziando l’escrezione fecale del piombo.
Non trova indicazione nell’avvelenamento da ferro,
cadmio, selenio, argento e uranio, perché in questi casi forma complessi che
sono più tossici dello stesso metallo, specialmente a livello renale. Non è
indicato nell’intossicazione di composti alchil-organici del mercurio, perché ne
aumenta la distribuzione nel cervello; e’ controindicato inoltre
nell’avvelenamento da gas arsenicali (AsH3).
L’arsenico, il piombo, l’oro e il mercurio si
legano ai gruppi sulfidrilici dei sistemi enzimatici inibendone l’attività. Il
dimercaprolo è caratterizzato da una maggior affinità per i metalli rispetto alle
proteine e quindi agisce sia prevenendo il legame tra metallo ed enzimi, sia, ma con minor
efficacia, nello scalzare il metallo dalle proteine.
Il dimercaprolo si distribuisce principalmente nello
spazio intracellulare, in tutti i tessuti, anche nel cervello. Le maggiori concentrazioni
sono raggiunte nel fegato e nel rene. Circa il 50% viene metabolizzato rapidamente in
metaboliti inattivi. Entra in azione 30minuti dopo la somministrazione ed è efficace per
circa 4 ore. Il 50% viene escreto complessato con il metallo per via renale e biliare
entro 6-24 ore dalla somministrazione.
Non sono disponibili studi su eventuali effetti
collaterali durante la gravidanza e l’allattamento
Dopo la seconda-terza somministrazione può subentrare
febbre, che può anche persistere durante tutto il trattamento, più frequentemente
nei bambini.
Posologia:
Viene somministrato per iniezione intramuscolare
profonda con frequenza mai inferiore alle 4 ore.
Negli adulti il limite prescrivibile è di 5 mg/kg di
peso corporeo. I dosaggi vanno progressivamente ridotti e la terapia non deve essere
protratta oltre i 10 – 12 giorni.
Nei bambini: cinque giorni di terapia vanno intervallati
da almeno due giorni di sospensione . Il dosaggio è pari o inferiore a 75 mg per metro
quadro di superficie corporea.
I sintomi di un sovradosaggio del dimercaprolo
consistono in convulsioni, sonnolenza e vomito severi e possono comparire per dosi
superiori ai 5 mg/kg di peso corporeo ed entro 30 minuti dalla somministrazione, per poi
calare nelle 6 ore seguenti. Durante il trattamento il pH urinario deve essere
mantenuto a valori alcalini per diminuire il rischio di nefrotossicità, perché il
complesso metallo – dimercaprolo può dissociarsi a pH acido.
Effetti collaterali:
| tachicardia |
| febbre (specialmente nei bambini) |
| cefalea |
| nausea e vomito |
| ipertensione (sistolica e diastolica) |
| ascessi per lo più sterili nel sito di iniezione |
| riduzione del numero dei polimorfonucleati nei bambini |
| irritazione delle mucose |
| il dimercaprolo interferenza con il normale accumulo di
iodio nella tiroide |
| temporaneo rialzo di alanina e aspartato-aminotrasferasi
|
Controindicazioni:
| avvelenamento da gas arsenicali |
| alterazione della funzione epatica |
| avvelenamento da ferro, cadmio, argento, selenio e uranio |
| avvelenamento da composti organici del mercurio a catena
alchilica corta. |
ACIDO
DIMERCAPTOSUCCINICO (DMSA)
Il trattamento con DMSA viene indicato nella
intossicazione da piombo. Viene usato in combinazione con calcio disodio EDTA.
Il DMSA, somministrato per os, chela il piombo assieme
ad altri metalli pesanti, come l’arsenico ed il mercurio.
L’eliminazione di DMSA avviene entro 48 ore,
prevalentemente per via renale e solo in minima parte attraverso i polmoni e le feci.
Tra gli effetti collaterali vengono ricordati:
| neutropenia |
| rash cutaneo |
| disturbi gastrointestinali (perdita di appetito, diarrea,
nausea, vomito |
| odore sgradevole nell’urina, sudore e feci. |
| aumento delle alanina e aspartato aminotransferasi
seriche |
Il trattamento consiste nella somministrazione orale di
10mg/kg di peso ogni 8 ore, per 5giorni.
Nei bambini alcuni medici raccomandano il ricovero fino
a quando i livelli ematici di piombo non scendono al di sotto di 45 ug/dL.
PENICILLAMINA:
Trova indicazione nella malattia di Wilson, artrite
reumatoide, cistinuria, intossicazione da metalli pesanti: piombo, mercurio. Non è
indicata nel trattamento della spondilite anchilosante e dell’artrite psoriasica.
La penicillamina chela mercurio, piombo, rame, ferro,
per formare complessi stabili e idrosolubili, che vengono escreti per via renale. La
penicillamina si combina con la cistina formando un composto caratterizzato da maggiore
idrosolubilità rispetto alla cistina e che pertanto viene più facilmente escreto. Viene
così prevenuta la formazione di calcoli e, a lungo termine, un trattamento prolungato è
in grado di dissolvere i calcoli preesistenti.
L’eliminazione avviene per via renale e fecale. Il
miglioramento della sintomatologia si manifesta dopo alcune settimane di trattamento.
La penicillamina può avere effetto leucopenico e
trombocitopenico, in parte responsabili di un aumento dell’incidenza delle infezioni
microbiche, e della comparsa di sanguinamento gengivale e ulcerazioni orali. Viene
controindicata in gravidanza. Negli anziani aumenta il rischio di tossicità ematologica e
di scompenso renale.
Interazioni
Viene controindicata la contemporanea somministrazione
di fenilbutazone per aumento del rischio ematico e renale.
La contemporanea somministrazione di ferro riduce
l’efficacia della penicillamina.
Occorre associare sistematicamente piridossina perché
la penicillamina ne aumenta l’escrezione.
I più frequenti effetti collaterali comprendono:
reazioni allergiche; stomatite; diarrea; perdita del gusto; perdita
dell’appetito,nausea,vomito, gastralgie, meno frequentemente: agranulocitosi, anemia
aplastica; glomerulopatia; anemia emolitica; leucopenia, trombocitopenia.
La terapia con penicillamina avviene per via orale con
dosaggi giornalieri. La posologia non deve superare i 2 gr/die e viene raccomandata
l’assunzione a stomaco vuoto.
Nei pazienti affetti da Wilson occorre rispettare una
dieta a basso contenuto di rame; in questi casi vanno esclusi: cioccolato,
nocciole, molluschi, funghi, fegato, broccoli e cereali arricchiti con rame.
TRIENTINE
Viene indicata nella malattia di Wilson; chela il
rame ed il ferro e ne riduce l’assorbimento a livello intestinale.
Non trova indicazione nella cistinuria e nella
cirrosi biliare primaria.
L’eliminazione dei composti è prevalentemente
renale.
Effetti collaterali: anemia sideroblastica nei bambini,
febbre, reazioni allergiche.
DEFEROXAMINA MESILATO
Il trattamento è indicato nell’avvelenamento acuto
da ferro nel contesto di un approcio aggressivo che comprende: induzione di vomito,
lavanda gastrica, irrigazione gastroenterica, trattamento dello shock, correzione della
acidosi metabolica.
L’avvelenamento acuto da ferro normalmente è
caratterizzato da due fasi.
La prima si verifica in un intervallo compreso fra
mezz’ora e alcune ore ed è caratterizzata da vomito, alcune volte
ematico. La seconda fase si può verificare 6-12 ore dopo l’ingestione ed è
caratterizzata da crampi addominali, diarrea, a volte melena, letargia , leucocitosi,
iperglicemia e febbre. Questa seconda fase e’ presente solo nei casi più gravi
ed è spesso associata ad insufficienza epatica, ipoglicemia, acidosi metabolica,
ipotensione.
L’efficacia del trattamento con defexoramina è
legato soprattutto alla tempestività dello stesso.
Nelle intossicazioni croniche da ferro che si
riscontrano soprattutto negli emotrasfusi l’azione chelante viene potenziata dalla
contemporanea somministrazione di acido ascorbico. La deferoxamina è indicata anche
nell’intossicazione da alluminio, compresi i pazienti in emodialisi. Non trova
indicazione nella emosiderosi primaria e nella siderosi oculare.
La deferoxamina presenta una forte affinità per la
forma ferrica del ferro (Fe+++), che chela dalle molecole di ferritina, emosiderina e in
minor quantità dalla transferrina. La deferoxamina non sembra chelare il ferro delle
molecole di emoglobina, mioglobina e citocromi.
Il complesso, detto ferrioxamina, è idrosolubile,
stabile e viene eliminato per via renale. Teoricamente 100 mg di deferoxamina chelano 8.5
mg di ferro ferrico.
La deferoxamina chela l’alluminio presente a
livello dei tessuti, formando un complesso stabile e idrosolubile, che entra in circolo e
può così essere eliminato. Teoricamente 100 mg di deferoxamina chelano 4.1 mg di
alluminio
La deferoxamina presenta una bassa affinità per il
ferro ferroso e ancora più bassa per il calcio.
Viene somministrata per via parenterale, perché il suo
assorbimento a livello gastroenterico è molto basso. Rapidamente
metabolizzata viene eliminata per via renale nell’arco di 6 ore: 2/3 per
via renale ed 1/3 con la bile.
La somministrazione di deferoxamina non è
controindicata in gravidanza e nei bambini.
Tra gli effetti collaterali vengono menzionati:
orticaria, rash cutaneo, ipotensione, sindrome da stress respiratorio, disturbi uditivi.
Nell’intossicazione acuta da ferro sono indicate
infusioni con dosaggi compresi tra 15mg/kg/ora a un massimo di 90mg/kg/ogni 8 ore. Occorre
non superare 6 g al giorno.
Vengono anche praticate iniezioni intramuscolari con
dosaggi compresi tra 90mg fino a 1g/kg.
Dopo un trattamento da intossicazione acuta il paziente
deve essere controllato a distanza di 24 ore (controllo dello shock) e dopo 2 settimane
(prevenzione di complicanze gastrointestinali) Nell’intossicazione cronica da ferro
viene indicata la somministrazione endovenosa ( 15mg/kg/ora per un totale di 2 gr),
intramuscolo (500mg-1g/die) e sottocutanea ( 20-40mg/kg rilasciati da una micropompa a
infusione per un tempo di 8-24 ore per un totale di 1 - 2 gr/die).
Nell’intossicazione da alluminio il dosaggio non
deve superare i 6 g al giorno .
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